PAQR11在心脏发育中的功能研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 金婷 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2011-05-17 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 陈雁 |
| 关键词 | PAQR11 斑马鱼 心脏发育 Ras-MAPK 信号通路 |
| 其他题名 | The essential role of PAQR11 during zebrafish heart development |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | PAQR是个古老且进化保守的家族，共有11个成员。PAQR10和PAQR11是该家族中起源最古老的两个成员，之前的分子细胞水平实验表明PAQR10和PAQR11是定位在高尔基上的跨膜蛋白，能和HRas相互作用，将其锚定在高尔基体上，并在原位活化Ras，从而引起下游的信号通路的产生。在本研究中，我们利用斑马鱼这种模式生物来探究PAQR10和PAQR11的发育生物学功能。我们首次成功克隆到斑马鱼PAQR10和PAQR11，利用吗啉环修饰反义寡核苷酸（Morpholino）技术有效的抑制斑马鱼内源性PAQR10和PAQR11的表达。我们发现PAQR10敲减后斑马鱼胚胎早期发育并未受到影响； PAQR11敲减后斑马鱼心脏发育异常，包括心包水肿、心房室肥大、环化异常和瓣膜消失。这些数据表明PAQR11在斑马鱼早期心脏的形态形成过程中起关键性作用。接下来，我们发现PAQR11敲减后全胚胎蛋白中的磷酸化ERK水平下调。同时，MEK1的抑制剂处理或者过表达显性失活形式的HRasN17 mRNA后胚胎出现与PAQR11敲减类似的表型。更为重要的是，持续激活的HRasV12，甚至是仅在高尔基体上活化的HRasV12都能有效的回复由PAQR11敲减后引起的胚胎心脏发育受损的现象。综合以上数据并结合我们在细胞水平的结果，我们推测PAQR11可能通过调控高尔基体上的Ras-MAPK信号通路介导斑马鱼心脏早期发育的过程。通过这一研究，我们不仅发现了影响心脏发育的新的调控分子，而且还揭示了细胞器特异激活Ras信号通路的发育生物学意义。 |
| 索取号 | D2011-035 |
| 英文摘要 | PAQR(Progesterone and AdipoQ Recepoter) is an evolutionary conserved family with eleven members. Recently, two members named PAQR10 and PAQR11 of this family have been discovered as a new spatial regulator of Ras-MAPK signaling in Golgin apparatus. Through a series of molecular and cellular experiments, our previous work reported that PAQR10/PAQR11 was membrane proteins specifically localized at the Golgi apparatus. PAQR10/PAQR11 interacted with HRas and mobilized it onto the Golgi apparatus, in which Ras is activated in situ, leading to activation of Ras-MAPK signaling pathway. However, the physiological significance of these two genes remains to be explored. Here we describe the identification and characterization of zebrafish PAQR10 and PAQR11, orthologues of their mammalian genes, respectively. We show that embryos injected with PAQR10-MO develop grossly normal comparing with the controls, while knockdown of PAQR11 leads to specific heart defects including enlarged cardiac chambers, abnormal heart looping pattern and subsequently loss of atrioventricular valve formation. The cardiac defect is mimicked by inhibition of Ras signaling and rescued by a Golgi-localized constitutive active HRas, rather than a membrane-targeted constitutive active HRas nor Kras4b. Therefore, we demonstrate that PAQR11 is required for heart morphogenesis during embryo development, and uncover a new paradigm of spatial regulation that links Golgi-localized Ras signaling to heart development. |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/118]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_信号转导与营养相关疾病研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 金婷. PAQR11在心脏发育中的功能研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2011. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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