RKTG对VEGF信号通路的调控研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 张轶璇 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2010-06-09 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 陈雁 |
| 关键词 | RKTG 血管内皮细胞生长因子 血管生成 HIF-1α p300 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 血管内皮细胞生长因子（VEGF）是调节血管生成和血管新生的最要调节因子。自分泌VEGF信号对于维持血管平衡稳定和存活起着十分重要的作用。在生理状态下，血管生成过程被严格调控，只有在特殊情况下被激活，如在伤口愈合过程中。在病理状态下，如癌症发生发展过程中，往往伴随着过度的血管生成，以提供更多营养供癌细胞生长。因此，现代治疗肿瘤的方法中，很重要的一个策略就是抑制肿瘤中血管生成。本实验室的前期工作发现，RKTG（Raf激酶高尔基体结合蛋白）是一个定位在高尔基体的蛋白，它可以与Raf发生相互作用，并将细胞内游离Raf锚定在高尔基体，从而抑制下游ERK（细胞外信号调节激酶）信号的激活。在本论文中，我们集中研究了RKTG对VEGF信号通路的调控及其在血管生成中的生物学功能。经过一系列体内和体外实验研究，我们发现，RKTG可以抑制血管内皮细胞的增殖、迁移，血管形成；RKTG敲除小鼠比野生型小鼠有着更强的血管生成能力。RKTG抑制VEGF诱导的血管生成过程主要是通过抑制ERK信号通路来完成的。我们还进一步研究了RKTG对于VEGF表达水平的调控功能。我们发现，RKTG可以抑制缺氧诱导的VEGF转录、mRNA和蛋白表达水平。同时，我们发现RKTG的这种调节作用主要是通过干扰HIF-1α与其辅激活因子p300之间的相互作用，进而影响HIF-1α的转录激活活性来实现的。另外，RKTG对VEGF表达的调控功能，依赖于RKTG对ERK信号通路的调节功能。总之，该研究揭示了RKTG通过调控ERK信号通路，不仅调节了血管内皮细胞的存活和稳定，也影响了血管内皮细胞VEGF诱导的下游信号传导，进而调控血管生成过程。 |
| 索取号 | D2010-145 |
| 英文摘要 | Vascular endothelial growth factors (VEGFs) are crucial regulators of angiogenesis and vasculogenesis. The autocrine VEGF signaling is required for maintaining the homeostasis of vasculature. Under normal physiological circumstances， angiogenesis is strictly controlled, only activated in wound healing process and a few other cases. On the other hand, tumorigenesis is always accompanied by overgrowth of blood vessels. Meanwhile, anti-angiogenesis has become a mainstay in the contemporary treatment of human cancers. Our previous work showed that RKTG (Raf Kinase Trap to Golgi) is a negative regulator of MAPK (Raf/MEK/ERK) signaling by sequestration of Raf kinase to the Golgi apparatus in a cell. In this study, we analyzed the functional roles of RKTG in angiogenesis through a series of in vitro and in vivo experiments. We found that RKTG inhibits endothelial cells proliferation, migration and tube formation. Also, RKTG knockout mice show enhanced angiogenic activity, which is dependent on Raf/MEK/ERK pathway. Moreover, we studied the regularoty role of RKTG on VEGF expression. We discovered that RKTG significantly decreases hypoxia-induced VEGF promoter activity, VEGF mRNA and protein levels, through disruption of the interaction between HIF-1α and its co-activator p300 and reduction of the transactivation activity of HIF-1α. Interestingly, RKTG negatively regulates VEGF expression mainly through Raf/MEK/ERK pathway. In conclusion, RKTG, via suppressing MAPK signaling, is a negative regulator of VEGF signaling and plays a fuctional role in the regulation of endothelial homeostasis and angiogenesis. |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/122]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_信号转导与营养相关疾病研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 张轶璇. RKTG对VEGF信号通路的调控研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2010. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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