RasTG基因功能研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 丁秋蓉
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| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2010-01-28 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 陈雁 |
| 关键词 | Ras RasGRP1 RasTG PAQR 家族 ERK信号通路 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | PAQR (Progesterone and AdipoQ receptor)是一个进化保守的家族，其古老的起源和高度的保守性提示我们该家族在最基本的细胞生物活动中可能起关键的调节作用。之前的研究发现PAQR1和PAQR2（又名AdipoR1和AdipoR2）是在调节身体内糖脂代谢中起重要作用的脂肪分泌因子脂联素的两个受体1，而PAQR3（又名RKTG）可以将Raf-1特异性的锚定在高尔基体上，从而阻断Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的传导，是空间调控MAPK信号通路的一个分子2。但是这个家族其他成员的功能并不清楚。我们重点研究PAQR家族起源最古老的两个分子PAQR10和PAQR11的功能，通过一系列分子细胞实验手段，我们发现PAQR10和PAQR11是空间调节Ras信号通路的两个分子，并因此命名为RasTG1和RasTG2（Ras Trapping to Golgi1/2）。RasTG定位在高尔基体上，能和HRas，NRas相互作用，将其更多的锚定在高尔基体上，并在高尔基体上激活Ras，继而激活下游ERK信号通路。通过进一步深入研究我们发现Ras在高尔基体上的GEF，RasGRP1，参与了RasTG对Ras的激活。在细胞内，通过RNA干扰下调RasTG的表达后，细胞内源的Ras在高尔基体上的激活减弱，继而ERK信号通路减弱，细胞增殖变慢。癌症组织芯片发现RasTG1在胰腺导管癌中过度表达，而胰腺导管癌细胞中干扰掉RasTG后细胞增殖减慢，转化能力降低。我们的研究证明了RasTG是在高尔基体上精确调控Ras激活的两个新的空间调控分子，并且有可能参与了胰腺导管癌的发生或者发展过程，也同时为研究PAQR家族其他成员的功能提供了新的线索。 |
| 索取号 | D2010-004 |
| 英文摘要 | PAQR(Progesterone and AdipoQ Recepoter) is an evolutionary conserved family, the eubacterial origins and high conservation of this family indicate that this family may have possible important functions especially involved in basic cell activities. Previous reports identified PAQR1 and PAQR2 (renamed AdipoR1 and AdipoR2) as the receptors of adiponectin, one of harmones secreted by white fat and played important function in cell metabolism1; And PAQR3 (renamed RKTG) as one of the spatial regulators of MAPK signaling pathway, which specifially mobilized Raf-1 onto Golgi apparatus, thus blocked the signal transduced from Ras to ERK2. We now focused on the function of another two members with the most deepest revoluntionary root in PAQR family, PAQR10 and PAQR11. We found that PAQR10 and PAQR11 are two spatial regulators which regulate Ras signaling on Golgi apparatus, thus renamed RasTG1 and RasTG2 (Ras Trapping to Golgi). Both RasTGs are membrane proteins specifically localized at the Golgi apparatus. RasTG interacts with HRas and NRas and mobilizes them onto the Golgi apparatus, in which Ras is activated in situ, leading to activation of MEK, ERK, and other downstream targets. RasTG also engages a guanine nucleotide exchange protein RasGRP1 onto the Golgi, contributing to the activation of Ras at the Golgi. Consistently, downregulation of RasTG compromises Ras activation, ERK signaling and cell proliferation. Aberrant overexpression of RasTG1 is observed in human pancreatic ductal adenocarcinomas and decreased expression of RasTG1 in pancreatic cancer cells reduces cell proliferation. Taken together, these data uncover a new paradigm of Ras activation, whereby RasTG serves as an organelle-restricted protein that tethers Ras to the Golgi apparatus and such spatial regulation of Ras likely plays an important role in cancer development. Besides, our data on RasTG function provide new clues for the future investigation to another members in PAQR family. |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/123]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_信号转导与营养相关疾病研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 丁秋蓉. RasTG基因功能研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2010. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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