脂联素受体表达调控的研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 孙晓岚 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2008 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 陈雁 |
| 关键词 | 脂联素 脂联素受体1 脂联素受体2 糖尿病 基因转录 过氧化物增殖物激活受体 罗格列酮 糖皮质激素受体 胰岛素 PI3K FoxO1 核抑制蛋白 |
| 其他题名 | Transcriptional regulation of AdipoRs expression |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 脂联素作为脂肪细胞分泌因子参与了脂类代谢以及糖代谢的调节，在抗糖尿病以及抗动脉硬化等方面有非常重要的作用。现在普遍认为脂联素是通过作用于在细胞膜上的脂联素受体行使其生物功能，脂联素受体有两种，AdipoR1以及AdipoR2。另一方面，PPAR-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ)的激动剂罗格列酮曾经被广泛应用于糖尿病的治疗，能够调节肝脏中糖代谢以及脂代谢。我们重点研究了罗格列酮在肝脏中对脂联素受体表达的影响。我们发现罗格列酮能够增加肝细胞HepG2中AdipoR2的mRNA水平以及蛋白水平，用罗格列酮处理的小鼠肝脏中也发现AdipoR2的表达升高。在AdipoR2的启动子上的罗格列酮反应元件包含一个保守的糖皮质激素受体（GR）结合位点，GR的激动剂地塞米松能够与罗格列酮协同作用刺激AdipoR2启动子的转录活性。我们还研究了胰岛素在骨胳肌细胞中对于脂联素受体表达的调控作用。发现胰岛素能够抑制骨胳肌细胞C2C12细胞中AdipoR1的表达，而对AdipoR2的表达没有显著影响。而且这种抑制是由PI3K通路介导的，PI3K抑制剂可以消除胰岛素对AdipoR1的下调作用。同时我们还发现胰岛素对AdipoR1的抑制作用依赖于转录因子FoxO1的活性。我们找到AdipoR1启动子上胰岛素反应区域，发现并没有保守的胰岛素反应元件序列，而是一个核抑制蛋白结合元件（NIP element）。NIP元件突变后，胰岛素不能够调节AdipoR1的表达，同时胰岛素能诱导一个核蛋白复合物与NIP元件结合。 这些研究发现脂联素受体在不同的细胞系统受到多种方式的调控，由于脂联素在2型糖尿病和脂代谢中的重要作用，我们的研究不但进一步深化了对脂联素受体调控的理解，而且深化了对脂联素生理作用的理解。 |
| 索取号 | D2008-012 |
| 英文摘要 | Adiponectin is an adipose tissue-derived hormone that acts as an anti-diabetic and anti-atherogenic cytokine with important functions in the regulation of lipid and glucose metabolism. Adiponectin exerts its biological effect by interacting with membrane adiponectin receptors, AdiopR1 and AdiopR2. Rosiglitazone is a peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARG) agonist that is widely used in the treatment of type 2 diabetes. We hypothesized that rosiglitazone regulates lipid and glucose metabolism through modulation of the expression of adiponectin receptors in the liver. We found rosiglitazone elevated the mRNA and protein levels of AdipoR2 and stimulated AdipoR2 promoter in HepG2 cells. Treatment of mice with rosiglitazone elevated the expression of AdipoR2 in the liver. Analysis with the AdipoR2 promoter revealed a putative rosiglitazone-responsive region that contained a glucocorticoid receptor -binding element. The GR agonist dexamethasone synergized with rosiglitazone to stimulate the AdipoR2 promoter. We also analyzed the transcriptional regulation of adiponectin receptors by insulin. Insulin was able to inhibit the mRNA level and repress the promoter activity of AdipoR1 but not AdipoR2 in C2C12 myoblasts. Moreover, the inhibition of AdiopR1 promoter by insulin was mediated by phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and dependent on FoxO1. Interestingly, the insulin-responsive region does not contain a classical insulin response sequence. Instead, it is composed of a nuclear inhibitory protein (NIP) binding element. Mutation of the NIP element was able to abrogate the negative regulation of AdipoR1 promoter by insulin. Consistently, insulin treatment was capable of inducing formation of a protein complex that bound the NIP element by electrophoretic mobility shift assay. In summary, our research indicated that the adiponectin receptors were regulated by multiple ways in different cell lines. Since the significance of adiponectin in type 2 diabetes, our findings not only extend the knowledge of the regulation of adiponectin receptors, but also deepen the understanding of the physiological function of adiponectin. |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/127]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_信号转导与营养相关疾病研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 孙晓岚. 脂联素受体表达调控的研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2008. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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