PAQR3在组蛋白H3K4甲基化中的功能研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 刘纯纯 |
| 学位类别 | 硕士 |
| 答辩日期 | 2014-05 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 陈雁 |
| 关键词 | PAQR3 H3K4 组蛋白甲基转移酶 组蛋白 |
| 其他题名 | The functions of PAQR3 in methylation of H3K4 |
| 学位专业 | 生物工程 |
| 中文摘要 | 在真核细胞中，核小体是染色质的基本结构单位，由 9 个组蛋白分子（H2A、H2B、H3、H4 各两分子组成的八聚体和 1 个 H1）和约 146bp 的 DNA 组成。组蛋白富含带正电荷的赖氨酸和精氨酸，可以与带负电的 DNA 紧密结合。组蛋白的 N 端暴露于核小体球形结构的表面，可发生包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、糖基化等多种共价修饰，这就形成了“组蛋白密码”。组蛋白的甲基化是表观遗传修饰的一种，通常发生在组蛋白 H3 和 H4 的 N 端的赖氨酸和精氨酸残基上，由组蛋白甲基转移酶催化。H3K4 和 H3K36 的甲基化可以激活基因转录,而 H3K9、H3K27、H3K79 以及 H3K20 的甲基化则抑制基因转录。PAQR3 是 PAQR（孕酮和脂联素受体）家族的一员，根据以前的研究发现 PAQR3 在糖脂代谢和癌症等方面都有重要作用，但其对表观遗传学的调控功能作用尚不明确。在本文中，我们主要研究发现：1.已知组蛋白 H3K4 的甲基转移酶复合体是由催化亚基MLL 和核心调节亚基 WDR5,RBBP5，ASH2，hDPY30 及其他亚基组成，它们都定位在细胞核中。而定位在高尔基体上的 PAQR3 能够与 WDR5,RBBP5，ASH2，hDPY30 相互作用，并将四个核心调节亚基锚定到高尔基体上，而催化亚基 MLL的定位不受 PAQR3 的影响。2.分离细胞的胞质蛋白和核蛋白，发现 PAQR3 过表达导致细胞质中的 WDR5 和 RBBP5 增加，细胞核中二者的量减少。3.过表达PAQR3 能够降低 H3K4 甲基转移酶的活性，造成细胞整体水平的三甲基化 H3K4水平的降低，并降低下游基因 HOXC8 和 HOXA9 的表达量，而缺失 PAQR3 导致HOXC8 和 HOXA9 的表达量上升。4.低氧可诱导细胞整体水平三甲基化 H3K4 的增加，而过表达 PAQR3 可降低低氧诱导升高的 H3K4 的三甲基化，敲低 PAQR3时可进一步升高低氧诱导的 H3K4 三甲基化。因此，我们的研究首次揭示 PAQR3在空间上调控 H3K4 甲基化转移酶复合体调节亚基的定位，从而影响了 H3K4 的甲基化水平，并参与了表观遗传的调控。 |
| 索取号 | M2014-010 |
| 英文摘要 | In eukaryotic cells, the basic structural unit of chromatin is nucleosome which is consisted of nine histone proteins and a DNA double strand of about 146 base pairs. Histone proteins are rich in basic amino acids including lysine and arginine, so they can be tightly bound by negatively charged DNA. The N-terminus of histone proteins is exposed on the surface of nucleosome body and can be covalently modified by phosphorylation、acetylation、methylation、ubiquitination、glycosylation and others. All these modifications form the “histone code”. Histone methylation is one of the key features of epigenetic regulation. It is catalyzed by histone methyltransferase and occurs at the lysine and arginine residues of histones. H3K4 and H3K36 methylation positively regulates the transcription of a subset of genes, while methylation at H3K9, H3K27, H3K79, and H3K20 is associated with suppression of gene expression. PAQR3 is a member of the Progesterone and AdipoQ Receptor (PAQR) family. According to previous studies, PAQR3 plays important roles in metabolism and carcinogenesis, while its role in epigenetic regulation is unknown. In this study, we made following disvories: 1.H3K4 methyltransferase is made up of catalytic subunit MLL and four core regulatory subunits WDR5, RBBP5, ASH2, and hDPY30 as well as other regulatory subunits and all these proteins are localized in the nucleus. PAQR3 interacts with the four core regulatory subunits and tethers them to the Golgi apparatus. PAQR3 has no effect on the localization of the catalytic subunit of MLL. 2. Overexpression of PAQR3 reduces the amount of WDR5 and RBBP5 in the nucleus and increases their amount in the cytosol. 3. Overexpression of PAQR3 leads to globally reduced H3K4me3 level and downregulation of HOXC8 and HOXA9 mRNA levels. Knockdown of PAQR3 upreguats the mRNA levels of HOXC8 and HOXA9. 4.Overexpression of PAQR3 abolishes the increment of H3K4me3 under hypoxia and knockdown PAQR3 further increases H3K4me3 level. In conclusion, our studies indicate that PAQR3 plays a functional role in the regulation of epigenetics via alteration of H3K4 methylation, mediated by changes of the subcellular localization of key regulatory subunits of H3K4 methyltransferase. |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/131]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_信号转导与营养相关疾病研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 刘纯纯. PAQR3在组蛋白H3K4甲基化中的功能研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2014. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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