蛋白激酶小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 常少华 |
| 答辩日期 | 2012-05-16 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 丁克 |
| 关键词 | EGFR T790M突变 不可逆抑制剂 癌症 Akt抑制剂 |
| 学位名称 | 博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis and Bioassay of Protein Kinase Small Molecule Inhibitors |
| 英文摘要 | 蛋白激酶小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究 摘要 蛋白激酶是细胞信号转导通路中的关键一环，其调控了细胞的生长、增殖、存活。在许多人类恶性肿瘤细胞中发现蛋白激酶的过度活化现象，其可引起信号的异常进而引发肿瘤。因此，蛋白激酶已成为一个非常有吸引力的靶点被用于抗肿瘤药物的研发。本论文以蛋白激酶EGFR和Akt为靶点设计并合成了两类ATP竞争性小分子激酶抑制剂，并进行了系统的构效关系研究和体内外生物学活性评价。 在第一章中，通过对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的研发现状的分析并认识到EGFR抑制剂用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的临床效益被耐药性突变的产生所限制，这包括看门者氨基酸残基T790M的突变。然而，几乎所用的单一制剂的二代不可逆EGFR抑制剂的临床试验显示不足以克服EGFR T790M相关性的耐药。一系列2-氧-3, 4-二氢嘧啶[4, 5-d]嘧啶类化合物被设计并合成作为新颖的EGFR抑制剂。最有效的两个化合物2-24和2-31抑制野生型和包括T790M突变的多个突变型EGFR激酶的IC50值均低于1 nM。化合物的激酶抑制效果也通过Western blot实验进一步得到证实。此类化合物能够较强地抑制H1975（携带EGFRL858R/T790M突变）和HCC827（携带EGFR del E746-A750突变）两类NSCLC细胞的增殖，并且对正常细胞呈现出更低的毒性。此外，化合物2-31 在人类NSCLC细胞（H1975）的裸鼠移植肿瘤模型中展现了比较有前景的抗肿瘤效果。 在第二章中，综述了现阶段Akt抑制剂的研究进展并对Akt的小分子抑制剂的结构特点做了分析。在随机筛选得到的苗头化合物N-(1-氨基-3-苯丙基-2-取代)-2-苯基噻唑-5- 甲酰胺的基础上，我们优化得到了一系列对Akt三种亚型（Akt1、Akt2和 Akt3）都有效的2-取代噻唑酰胺类化合物。代表性化合物4-5q抑制Akt1、Akt2 和 Akt3三种亚型激酶的IC50值分别为25 nM、196 nM和24 nM。其不仅能够有效抑制下游蛋白MDM2 和GSK3的磷酸化，而且对前列腺癌细胞也展现了较强的增殖抑制活性。本研究可能为抗肿瘤药物的开发提供新颖的有效的先导化合物。 综上所述，本论文提供的两类小分子激酶抑制剂：EGFR T790M抑制剂和Akt抑制剂，呈现出靶向特异性，抗肿瘤效果显著的特点，为靶向癌症治疗提供了理想的先导化合物，有利于进一步开展临床前研究。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 189 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/995]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 常少华. 蛋白激酶小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2012. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
浏览0
下载0
收藏0
其他版本
除非特别说明，本系统中所有内容都受版权保护，并保留所有权利。